Analýza hypoxiou-regulovaného proteínu CA IX v adenokarcinóme pľúc
| Authors: |
Silvia Fečíková 1
Martina Takáčová 2
Adela Vrbenská 1
Monika Baráthová 2
1 Národný ústav tuberkulózy, pľúcnych chorôb a hrudníkovej chirurgie Vyšné Hágy, Vysoké Tatry, Slovenská republika 2 Biomedicínske centrum Slovenskej akadémie vied Bratislava |
|---|---|
| Year: | 2020 |
| Section: | Cellular metabolism, physiology, molecular biology and genetics |
| Abstract No.: | 2031 |
| ISBN: | 978-80-972360-6-9 |
Adenokarcinóm pľúc patrí medzi najbežnejšie typy rakoviny a predstavuje približne 40% všetkých nádorov pľúc. Napriek nepopierateľným úspechom v oblasti výskumu patogenézy ochorenia ako aj vo vývoji nových liečebných postupov, adenokarcinóm je stále jedným z najagresívnejších a najsmrteľnejších typov nádorov s celkovým prežitím menej ako 5 rokov.
Histologicky ide o malígny epiteliálny nádor s glandulárnou diferenciáciou alebo tvorbou hlienu. Nová klasifikácia pľúcnych adenokarcinómov založená na histomorfologických kritériách delí adenokarcinómy na preinvazívne lézie, minimálne invazívny adenokarcinóm a invazívny adenokarcinóm. Preinvazívne lézie a minimálne invazívny adenokarcinóm majú prognózu 5-ročného prežívania viac ako 100% avšak až 50 % karcinómov je diagnostikovaných v štádiu metastatického postihnutia. Genetické analýzy ukázali, že frekvencia mutácii pľúcneho adenokarcinómu je najväčšia pri génoch KRAS (25%), EGFR (17%), ALK (7%) a MET (3%). Imunoterapia zameraná na inhibíciu tzv. kontrolných bodov imunity (PD-1, CTLA-4) predstavuje v ostatnom čase nový prístup v liečení pacientov s nádormi pľúc. Ako nádejný prediktívny biomarker pre imunoterapiu sa javí aj nádorová mutačná nálož.
Nádorové mikroprostredie predstavuje neoddeliteľnú súčasť procesu rastu a progresie nádorov. Je veľmi heterogénne a zahŕňa mechanizmy kontroly pH, pO2 , koncentrácie metabolitov a nutričných látok. Jednotlivé súčasti aktívne reagujú na zmeny aktiváciou dráh vedúcich k adaptácii buniek na zmenené podmienky. Rýchlo rastúce nádorové tkanivo je závislé od dostatočného prísunu kyslíka. Po presiahnutí difúznej kapacity O2 vznikajú v nádoroch hypoxické oblasti. V navodení kyslíkovej homeostázy zohráva úlohu najmä hypoxiou indukovaný transkripčný faktor HIF1, ktorý reguluje expresiu celého spektra proteínov vrátane nami študovanej karbonickej anhydrázy IX (CA IX). Proteín CA IX je v súčasnosti považovaný za jeden z najlepších markerov nádorovej hypoxie, vyskytuje sa v širokom spektre pevných nádorov a predstavuje jeden z kľúčových enzýmov adaptačnej mikroenviromentálnej mašinérie. Patrí medzi vysoko aktívne enzýmy a katalyzuje reverzibilnú premenu oxidu uhličitého na bikarbonát a protón čím patrí medzi aktívnych hráčov v procese regulácie nádorového pH. Hypoxia aktivuje tiež štiepenie extracelulárnej časti (ECD) CA IX, ktorej detekcia v telových tekutinách by mohla byť využívaná na monitorovanie nádorovej progresie ale aj odpovede na terapiu.
Naše výsledky in silico analýz uskutočnených prostredníctvom programu GEPIA2 ukázali vysokú expresiu CA IX v adenokarcinóme pľúc v porovnaní so zdravým tkanivom. Zároveň sme odhalili negatívnu koreláciu medzi expresiou CA IX a celkovým prežívaním (OS) ako aj medzi hladinou CA IX a dĺžkou obdobia bez ochorenia (DFS) pri adenokarcinóme pľúc. Imunohistochemicky sme analyzovali 36 vzoriek pľúcneho adenokarcinómu a potvrdili expresiu proteínu CA IX v týchto tkanivách. Napriek nepopierateľným úspechom ostáva hľadanie nových liečebných postupov a biomarkerov najväčšou výzvou pre pľúcnu onkológiu. Výsledky viacerých štúdií naznačujú, že proteín CA IX by mohol predstavovať nielen vhodný biomarker, ale aj terapeutický terč.