Syntéza a protinádorová aktivita hybridných chalkónov indolu a 2-fluórfenylu

Authors: Adriana Podolcová 1    Zuzana Kudličková 1    Radka Michalková 2   
1 Ústav farmaceutickej chémie, Univerzita veterinárneho lekárstva a farmácie v Košiciach, Košice, Slovenská republika    2 Ústav farmakológie, Lekárska fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach, Trieda SNP 1, 040 11 Košice, Slovenská Republika   
Year: 2020
Section: Organic, bioorganic and pharmaceutical chemistry, pharmacology
Abstract No.: 1951
ISBN: 978-80-972360-6-9

Chalkóny sú prírodné látky rozšírené v rastlinnej ríši a sú medziproduktami v biosyntéze flavonoidov. Majú široké spektrum biologických vlastností, vrátane protinádorovej a dajú sa pomerne jednoducho syntetizovať [1,2].

V rámci pokračujúceho štúdia protinádorovej aktivity chalkónov s indolovým skeletom [3,4]  bolo syntetizovaných deväť nových hybridných chalkónov pomocou Claisen-Schmidtovej kondenzácie 2-fluóracetofenónu a derivátov indol-3-karbaldehydu v prítomnosti rôznych katalyzátorov. 2-Fluóracetofenón sme vybrali na základe poznatkov o vlastnostiach atómu fluóru. Tento môže meniť fyzikálno-chemické vlastnosti ako je lipofilita, rozpustnosť, rozdeľovací koeficient a vedie k oveľa lepším farmakokinetickým a farmakodynamickým vlastnostiam liečiv v porovnaní s nefluórovanými zlúčeninami [5]. Boli pripravené dve série chalkónov, s rôznymi substituentami v polohe 1 a 2 indolového skeletu. V prípade druhej série sa využila schopnosť 1-metoxyindolov s elektrónakceptornou skupinou v polohe 3 podliehať nukeofilnej substitúcii do polohy 2, za súčasného odštiepenia metoxyskupiny z indolového dusíka [6]. Po potvrdení štruktúry spektrálnymi metódami boli chalkóny podrobené testom antiproliferačnej aktivity na humánnych nádorových bunkových líniách A549, Caco-2, HCT116, MCF-7, MDA-MB-231 a Jurkat pomocou resazurínového testu, bol vyhodnotený vzťah medzi štruktúrou a biologickou aktivitou. Chalkóny s propoxy, butoxy a izo-butoxy skupinou v polohe 2 indolu preukázali najefektívnejšie antiproliferatívne vlastnosti a sú kandidátmi na širší biologický skríning.

Táto práca vznikla za finančnej podpory grantu VEGA č. 2/0044/18.
[1]  M. Gomes, E. Muratov, M. Pereira, J. Peixoto, L. Rosseto, P. Cravo, C. Andrade, B. Neves, Chalcone Derivatives: Promising Starting Points for Drug Design, Molecules 22 (2017) 1210.
[2] D. K. Mahapatra, S. K. Bharti, V. Asati: Anti-cancer chalcones: Structural and molecular target perspectives. Eur. J. Med. Chem. 98 (2015) 69-114.
[3] K. Faturová, Syntéza a biologické vlastnost hybridných chalkónov indol-3-ylu a 4-fluórfenylu. Diplomová práca. Košice: UVLF, 2019 (62 s.).
[4] P. Takac, M. Kello, M. Bago, Z. Kudlickova, M. Vilkova, P. Slepcikova, P. Petik, J. Mojzis, Chemico-Biological Interactions New chalcone derivative exhibits antiproliferative potential by inducing G2 / M cell cycle arrest , mitochondrial-mediated apoptosis and modulation of MAPK signalling pathway, Chem. Biol. Interact. 292 (2018) 37–49.
[5] H. Wang, J. Hu, X. Cai, J. Xiao, Y. Cheng, Self-assembled fluorodendrimers in the co-delivery of fluorinated drugs and therapeutic genes, Polym. Chem. 7 (2016) 2319–2322.
[6] F.Yamada, D.Shinmyo, M. Nakajou, M. Somei Nucleophilic Substitution Reaction of 1-Methoxyindole-3-carbaldehyde.  Heterocycles 86 (2012) 435-453.