Využitie stereoselektívnych nukleofilných adícií izoxazolidín-4,5-diolov s Grignardovými činidlami v syntéze pyrolidínových alkaloidov

Authors: Lukáš Ďurina 1    Róbert Fischer 1   
1 Ústav organickej chémie, katalýzy a petrochémie, Fakulta chemickej a potravinárskej technológie, Slovenská technická univerzita v Bratislave, Radlinského 9, 812 37 Bratislava, Slovenská republika   
Year: 2020
Section: Organic, bioorganic and pharmaceutical chemistry, pharmacology
Abstract No.: 1884
ISBN: 978-80-972360-6-9

Štruktúra chirálnych aminopolyolov predstavuje esenciálnu súčasť mnohých biologicky aktívnych prírodných zlúčenín a ich analógov ako aj tzv. API zlúčenín (active pharmaceutical ingredients). Medzi takéto látky patria polyhydroxylované alkaloidy pyrolidínového,[1] piperidínového,[1] pyrolizidínového[1] a indolizidínového[2] typu, ďalej sfingofungíny,[1] patriace do skupiny sfingolipidov, ale aj jednoduchšie molekuly ako napríklad niektoré dihydroxylované aminokyseliny.[3]

Prezentovaný príspevok sa zaoberá využitím doterajších poznatkov týkajúcich sa reaktivity izoxazolidín-4,5-diolov,[4],[5] ktoré predstavujú analógy poloacetálov a svojou otvorenou formou môžu reagovať ako α-hydroxy-β-(hydroxyamino)aldehydy. Ich AdN reakciami s Grignardovými činidlami vznikajú vplyvom voľnej hydroxyskupiny v polohe C-4 izoxazolidínového kruhu deriváty 3-(hydroxyamino)propán-1,2-diolov s vysokou diastereoselektivitou v prospech anti,syn-izomérov.

Jednoduchou redukciou relatívne labilnej N-O väzby takýchto zlúčenín je možné pripraviť rôzne aminopolyoly, ktorých subštruktúra je súčasťou napríklad prírodných pyrolidínových alkaloidov, ktoré by mohli byť vďaka svojim biologickým vlastnostiam (inhibítory enzýmov glykozidáz) použité pri liečbe závažných onkologických ochorení.[6] Práve ich významné inhibičné účinky, ako aj zaujímavá štruktúra, nás priviedli k zámeru využiť nami študované syn-stereoselektívne adície Grignardových činidiel na prípravu pyrolidínového alkaloidu kodonopsinolu B.[7]

Táto práca vznikla za finančnej podpory slovenských grantových agentúr (VEGA, číslo projektu: 1/0552/18 a ASFEU, ITMS čísla projektov: 26240120001, 2624010025).
[1] Park, S.; Jin, X.; Kang, J.; Jung, C.; Kim, Seong-S.; Kim, Sung-S.; Lee, K.; Ham, W. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 4539-4550.
[2] Kauloorkar, S.; Jha, V.; Jogdand, G; Kumar, P. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4454-4460.
[3] Masuda, Y.; Maruyama, C.; Kawabata, K.; Hamano, Y.; Doi, T. Tetrahedron 2016, 72, 5602-5611.
[4] Beňadiková, D.; Čurillová, J.; Lacek, T.; Rakovský, E.; Moncol, J.; Doháňošová, J.; Fischer, R. Tetrahedron 2014, 70, 5585-5593.
[5] Záborský, O.; Malatinský, T.; Marek, J.; Moncol, J.; Fischer, R. Eur. J. Org. Chem. 2016, 3993-4002.
[6] Tsou, E. L.; Chen, S. Y.; Yang, M. H.; Wang, S. Ch.; Cheng, T.-R. R.; Cheng, W. Ch. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10198-10204.
[7] Wakana, D.; Kawahara, N.; Goda, Y. Chem. Pharm. Bull. 2013, 61, 1315-1317.