Hybridné chalkóny indolu, syntéza a antiproliferačné vlastnosti
| Authors: |
Katarína Faturová 1
Zuzana Kudličková 1
Peter Takáč 2
Mária Vilková 3
1 Katedra chémie, biochémie a biofyziky, Ústav farmaceutickej chémie, Univerzita veterinárneho lekárstva a farmácie v Košiciach, Košice, Slovenská Republika 2 Ústav farmakológie, Lekárska fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach 3 Laboratórium NMR spektroskopie, Ústav chemických vied, Prírodovedecká fakulta, Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach |
|---|---|
| Year: | 2019 |
| Section: | Organic, bioorganic and pharmaceutical chemistry, pharmacology |
| Abstract No.: | 1839 |
| ISBN: | 978-80-972360-4-5 |
Chalkóny sú prírodné látky, ktoré sú prekurzormi flavonoidov a vyznačujú sa širokým spektrom biologických vlastností ako sú antibakteriálne, antifungálne, antivírusové, antiprotozoálne, protinádorové, protizápalové, antioxidačné a ďalšie[1]. Majú štruktúru 1,3-diarylprop-2-én-1-onov a vďaka ich pomerne jednoduchej syntéze bolo pripravených mnoho syntetických derivátov, medzi nimi aj také, ktoré obsahujú ako jeden arylový systém indol. Mnohé z nich sa vyznačujú protinádorovými vlastnosťami, bolo potvrdené, že pôsobia ako inhibítory polymerizácie tubulínu [2][3] a u niektorých bolo pozorované, že indukujú metuózu v glioblastóme a iných nádorových bunkách [4][5].
V rámci pokračujúceho štúdia protinádorovej aktivity chalkónov s 1-metoxyindolovým skeletom [6] bola pripravená séria siedmich nových hybridných chalkónov Claisen-Schmidtovou kondenzáciou 1-metoxyindol-3-karbaldehydu a 4-fluóracetofenónu. Acetofenón bol zvolený na základe poznatkov, že zavedenie fluóru do štruktúry významne ovplyvňuje farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti liečiv, čo potvrdzuje aj významná protinádorová aktivita fluórom substituovaných chalkónov [7]. Po potvrdení štruktúry boli látky podrobené testom antiproliferačnej aktivity na ľudských nádorových bunkových A549, Caco-2, HCT, HeLa, MCF-7, MDA, Jurkat a na myšacích nenádorových fibroblastoch 3T3 metódou MTT.
Novopripravené chalkóny preukázali účinnosť voči leukemickej bunkovej línii Jurkat s IC50 v rozmedzí 4,63 - 10,12 μmol.l-1. Hybridné chalkóny CH10a a CH10b vykazujú selektívnu aktivitu voči kolorektálnemu karcinómu HCT s IC50 5,81 a 7,48 μmol.l-1 a nepreukázali cytotoxicitu voči zdravým bunkám a majú potenciál pri vývoji nových chemoterapeutík na liečbu kolorektálneho karcinómu.
[2] V. Martel-Frachet, M. Keramidas, A. Nurisso, S. DeBonis, C. Rome, J.-L. Coll, A. Boumendjel, D.A. Skoufias, X. Ronot, IPP51, a chalcone acting as a microtubule inhibitor with antitumor activity against bladder carcinoma, Oncotarget. 6 (2015) 14669–14686.
[3] H. Mirzaei, M. Shokrzadeh, M. Modanloo, A. Ziar, G. Hossein, S. Emami, Bioorganic Chemistry New indole-based chalconoids as tubulin-targeting antiproliferative agents, Bioorg. Chem. 75 (2017) 86–98.
[4] M.W. Robinson, J.H. Overmeyer, A.M. Young, P.W. Erhardt, W.A. Maltese, Synthesis and Evaluation of Indole-Based Chalcones as Inducers of Methuosis, a Novel Type of Nonapoptotic Cell Death. J. Med. Chem. 55, (2012) 1940-1956.
[5] C.J. Trabbic, H.M. Dietsch, E.M. Alexander, P.I. Nagy, M.W. Robinson, J.H. Overmeyer, W.A. Maltese, P.W. Erhardt, Di ff erential Induction of Cytoplasmic Vacuolization and Methuosis by Novel 2- Indolyl-Substituted Pyridinylpropenones, ACS Med. Chem. Lett. 5 (2013) 73-77.
[6] P. Takac, M. Kello, M. Bago, Z. Kudlickova, M. Vilkova, P. Slepcikova, P. Petik, J. Mojzis, Chemico-Biological Interactions New chalcone derivative exhibits antiproliferative potential by inducing G2 / M cell cycle arrest , mitochondrial-mediated apoptosis and modulation of MAPK signalling pathway, Chem. Biol. Interact. 292 (2018) 37–49.
[7] S. Burmaoglu, O. Algul, D.A. Anil, A. Gobek, G.G. Duran, R.H. Ersan, N. Duran, Synthesis and anti-proliferative activity of fluoro-substituted chalcones, Bioorganic Med. Chem. Lett. 26 (2016) 3172–3176.