Štúdium molekulárnych mechanizmov zahrnutých v MSC-sprostredkovanej chemorezistencii prsníkových nádorových buniek

Authors: Jana Plavá 1    Marína Cihová 1    Monika Buríková 1    Miroslava Matúšková 1    Lucia Kučerová 1    Svetlana Miklíková 1   
1 Ústav experimentálnej onkológie, Biomedicínske centrum, Slovenská akadémia vied, Bratislava, Slovensko   
Year: 2019
Section: Cellular metabolism, physiology, molecular biology and genetics
Abstract No.: 1803
ISBN: 978-80-972360-4-5

Chemorezistencia je jedným z hlavných problémov zlyhania liečby onkologických pacientov. Niektoré nádory sú prirodzene rezistentné a pacient od začiatku neodpovedá na chemoterapeutickú liečbu. Iné si rezistenciu vybudujú po niekoľkých dávkach chemoterapie. Rezistencia je následne hlavnou príčinou zlyhania liečby, relapsu a návratu ochorenia (1). V poslednej dobe sa venuje čoraz väčšia pozornosť úlohe nádorového mikroprostredia pri sprostredkovaní rezistencie na liečbu. V prípade pacientov s rakovinou prsníka tvorí podstatnú zložku nádorového mikroprostredia tukové tkanivo, ktoré je mimo iného bohatým zdrojom mezenchýmových stromálnych buniek (z angl. Mesenchymal Stromal Cell – MSC). Viaceré štúdie ukázali negatívny vplyv MSC na účinok chemoterapeutickej liečby a poukázali aj na ich úlohu pri vzniku rezistencie, či úzky súvis so zlou prognózou pacienta a metastázovaním (2, 3, 4, 5). Presný mechanizmus, ktorým MSC sprostredkujú zmeny v nádorových bunkách zatiaľ nie je známy.

V našej práci využívame MSC izolované z tuku zdravých darkýň a žien s rôznym štádiom, či typom karcinómu prsníka. Funkčným a molekulárnym porovnaním týchto MSC sme identifikovali viaceré rozdiely medzi jednotlivými skupinami. Analýzou interakcií medzi zdravými alebo s karcinómom asociovanými MSC s prsníkovými nádorovými bunkami hľadáme možné spôsoby vzniku chemorezistencie nádorových buniek. Tie sú oveľa rezistentnejšie na doxorubicín či paklitaxel, najčastejšie používané chemoterapeutiká pri karcinóme prsníka, v prítomnosti MSC alebo kondiciovaného média z MSC. V prípade priamej komunikácie je rezistencia sprostredkovaná pravdepodobne prostredníctvom tzv.  gap junctions. Pri nepriamej komunikácii cez kondiciované médium sme pozorovali zvýšenú sekréciu viacerých cytokínov. Významné rozdiely sme pozorovali hlavne pri in vivo experimente, kde imunohistochemické výsledky ukázali, že chemoterapiou predovplyvnené MSC zvyšujú invazivitu nádorových buniek a menia kompozíciu nádorových xenograftov.

Táto práca vznikla s podporou projektov Agentúry na podporu vývoja a výskumu APVV-16-0010, APVV-16-0178 a projektmi VEGA 1/0271/17. Experimenty na prístroji IncuCyte ZOOM™ boli uskutočnené s finančnou podporou Nadácie Výskum rakoviny a Ligy proti rakovine.
  1. 1. O´Reilly EA, Gubbins L, Sharma S a spol.: The fate of chemoresistance in triple negative breast cancer (TNBC). BBA Clin 2015; 3: 257-275.
    2. Roodhart JM, Daenen LG, Stigter EC a spol.: Mesenchymal stem cells induce resistance to chemotherapy through the release of platinum-induced fatty acids. Cancer Cell 2011; 20(3): 370-383.
    3. Lu Y, Yang Y, Liu Y a spol.: Upregulation of PAG1/Cbp contributes to adipose-derived mesenchymal stem cells promoted tumor progression and chemoresistance in breast cancer. Biochem Biophys Res Commun 2017; 494(3-4): 719-727.
    4. Shi Z, Yang WM, Chen LP a spol.: Enhanced chemosensitization in multidrug-resistant human breast cancer cells by inhibition of IL-6 and IL-8 production. Breast Cancer Res Treat 2012; 135(3): 737-747.
    5. Yeh WL, Tsai CF, Chen DR: Peri-foci adipose-derived stem cells promote chemoresistance in breast cancer. Stem Cell Res Ther 2016; 8(1): 177.