Uvoľňovanie protizápalového liečiva dexametazónu z termosenzitívnych poly(2-oxazolínov)

Authors: Monika Majerčíková 1,2    Anna Zahoranová 1    Juraj Kronek 1   
1 Ústav polymérov Slovenskej akadémie vied, Bratislava, Slovensko    2 Fakulta chemickej a potravinárskej technológie STU, Bratislava, Slovensko   
Year: 2018
Section: Open section for students
Abstract No.: 1766
ISBN: 978-80-972360-2-1

Klinickú využiteľnosť viacerých liečiv znižuje skutočnosť, že sú zle rozpustné vo vode a vykazujú mnohé systémové vedľajšie účinky. [1] Tieto nevýhody môžu byť prekonané enkapsuláciou hydrofóbneho liečiva do polymérnych miciel, ktoré by zároveň umožnili lokálne doručenie liečiva pomocou externého alebo interného stimulu, napr. teploty. Poly(2-oxazolíny) sú syntetické polyméry, ktoré sú schopné enkapsulovať veľké množstvo hydrofóbneho liečiva. [2] Tieto polyméry taktiež vykazujú termosenzitívne správanie vo vode. [3] Táto práca sa zaoberá termosenzitívnym správaním štyroch dvojblokových kopolymérov z poly(2-oxazolínov), ktoré sa líšia dĺžkou reťazca a pomerom blokov. Sú schopné tvoriť nad určitou teplotou micely zložené z hydrofilného obalu 2-metyl-2-oxazolínu (MetOx) a termosenzitívneho hydrofóbneho jadra 2-n-propyl-2-oxazolínu (PropOx). Skúmaná bola enkapsulácia a uvoľňovanie hydrofóbneho liečiva dexametazónu (Dexa) pomocou teplotného stimulu.

Cieľom práce bolo preskúmať potenciál pripravených termosenzitívnych dvojblokových poly(2-oxazolínov) pre využitie pri kontrolovanom uvoľňovaní dexametazónu.

Polyméry boli pripravené živou katiónovou polymerizáciou z MetOx a PropOx. Protizápalové liečivo Dexa (2mg/ml) sme enkapsulovali v polyméri (10mg/ml) metódou tenkého filmu. Metódu dynamického rozptylu svetla (DLS) bola skúmaná veľkosť a stabilita pripravených miciel v troch koncentráciach (1, 2, 3mg/ml) vo fosfátovom tlmivom roztoku v teplotnom rozsahu 24 - 40 °C. Ďalej sme sledovali zmeny veľkosti miciel s teplotou pre koncentrácie polyméru (10mg/ml) a Dexa (2mg/ml). Morfológia vzniknutých agregátov bola sledovaná pomocou optického mikroskopu. Štúdium kinetiky uvoľňovania Dexa z miciel bolo uskutočnené pri laboratórnej teplote, pri 37°C a so striedaním teploty z 10 °C na 37 °C v polhodinových intervaloch za pomoci UV/Vis spektroskopie.

Vzniknuté micely vykazovali veľkosti od 30 do 200 nm v závislosti od typu použitého polyméru. Zistili sme, že polydisperzita vzniknutých miciel sa znížila pridaním liečiva. V niektorých prípadoch liečivo pravdepodobne zastabilizovalo veľkosť miciel, ktorá sa minimálne menila iba rapídnym ochladením na 10 °C. Pri dvoch vzorkách, PropOx40:MetOx160 a PropOx60:MetOx40, bolo spozorované zmenšenie miciel so stúpajúcou teplotou a opätovné zväčšenie pri náhlom ochladení. Pri zvýšení teploty z laboratórnej teploty na 37 °C bola zvýšená difúzia Dexa, kde sa v kratšom čase uvoľnilo väčšie množstvo liečiva. Pri uvoľňovaní Dexa so striedaním teploty sme najmarkantnejšie termosenzitívne správanie pozorovali pri vzorke PropOx20:MetOx80 , keď sa pri ochladení uvoľňovanie spomalilo, a naopak, pri ohriatí zasa zrýchlilo.

Záverom treba zhrnúť, že napriek tomu, že pripravené polyméry bez liečiva vykazujú drastické teplotou indukované štruktúrne zmeny (vznik agregátov, miciel), po enkapsulácii liečiva sa častice stabilizujú a s teplotou sa menia len minimálne. Zmeny kinetiky uvoľňovania dexametazónu pri teplotnom stimule boli pozorované len pre polymér PropOx20:MetOx80. Na tieto zistenia treba prihliadať pri dizajne termosenzitívnych nosičov liečiv.

Autori ďakujú za finančnú podporu projektom VEGA 2/0124/18 a APVV 15-0485.
[1] R. Liu, M. Fraylich, and B. R. Saunders, “Thermoresponsive copolymers: From fundamental studies to applications,” Colloid Polym. Sci., vol. 287, no. 6, pp. 627–643, 2009.
[2] R. Luxenhofer et al., “Poly(2-oxazoline)s as polymer therapeutics,” Macromol. Rapid Commun., vol. 33, no. 19, pp. 1613–1631, 2012.
[3] Q. Zhang, C. Weber, U. S. Schubert, and R. Hoogenboom, “Thermoresponsive polymers with lower critical solution temperature: From fundamental aspects and measuring techniques to recommended turbidimetry conditions,” Mater. Horizons, 2017.