3,6,9-trisubstituované akridínové deriváty ako potenciálne protinádorové liečivá
| Authors: |
Patrik Nunhart 1
Ladislav Janovec 2
Katarína Šuľová 2
Ján Imrich 3
Eva Konkoľová 1
Jana Kašpárková 4
Jaroslav Malina 4
Mária Kožurková 1
1 Katedra biochémie, ÚCHV, PF UPJŠ, Moyzesova 11, 040 01 Košice, Slovenská republika 2 Katedra organickej chémie, ÚCHV, PF UPJŠ, Moyzesova 11, 040 01 Košice, Slovenská republika 3 Laboratórium NMR spektroskopie, ÚCHV, PF UPJŠ, Moyzesova 11, 040 01 Košice, Slovenská republika 4 Biofyzikálny ústav AV ČR, Oddelenie molekulárnej biofyziky a farmakológie, Královopolská 135, 612 65 Brno, Česká republika |
|---|---|
| Year: | 2017 |
| Section: | Cellular metabolism, physiology, molecular biology and genetics |
| Abstract No.: | 1584 |
| ISBN: | 978-80-972360-1-4 |
Akridíny už niekoľko rokov zastávajú významné miesto v medicíne. Akridínové a akridónové analógy sú známe protirakovinové a cytotoxické látky, ktoré majú využitie aj ako biologické fluorescenčné sondy, antibakteriálne a antiprotozoálne liečivá, antimalariká a tiež pri liečbe HIV a Alzheimerovej choroby [1,2]. Podľa nedávnych štúdií trisubstituované akridínové deriváty, ktoré sa viažu na G-kvadruplexy, vykazujú silný protinádorový efekt, ktorý zahŕňa niekoľko paralelných mechanizmov, priamej a nepriamej inhibície telomeráz s indukciou apoptózy [3].
Účinnosť akridínov ako chemoterapeutík je daná ich chemickou a biologickou stálosťou a ich schopnosťou účinne sa viazať do DNA a RNA, čo má za následok narušenie biologických funkcií v živých bunkách. Akridínové deriváty predstavujú dôležitú skupinu liečiv, patriacich medzi DNA interkalátory. Mechanizmus interkalácie spočíva v tzv. π-stohovacích interakciách s bázovými pármi DNA helixu. Heterocyklická, polyaromatická planárna štruktúra akridínu efektívne interaguje s dvoma polynukleotidovými reťazcami, čím dochádza k narušeniu ich funkcie pri bunkovom delení. Schopnosť akridínov interkalovať do DNA je pre ich protinádorovú aktivitu nevyhnutná, pričom rozhodujúci vplyv na túto aktivitu má sila a kinetika viazania. Skúmanie veľkého množstva akridínových derivátov ukázalo dobrú koreláciu medzi silou viazania a ich biologickou aktivitou [1].
Za účelom hľadania nových antitumorových zlúčenín a štúdia schopnosti ovplyvňovať aktivitu enzýmov topoizomeráza I a II, boli syntetizované nové 3,6,9-trisubstituované deriváty akridínu [4]. Pomocou UV-Vis, fluorimetrických titrácií, cirkulárneho a lineárneho dichroizmu a viskozimetrických meraní sme skúmali interakcie a väzbové vlastnosti vybraných nízkomolekulových akridínových derivátov s ctDNA (DNA z teľacieho týmusu) a určili ich väzbové konštanty.
[2] Zhang, B. et al. (2014). Acridine and its derivatives: a patent review (2009 - 2013). Expert Opin Ther Pat 24(6): 647-664.
[3] Matejova, M., et al. (2015). Study of the synthesis of novel trisubstituted acridines. Arkivoc 134: 152.
[4] Imrich, J. et al. (2010). Syntéza, cytotoxicita a DNA interkalácia 3,6-bis(substituovaných amino)akridínov - nových analógov proflavínu. Chemicke listy : sborník : 62. sjezd chemických společností : 28.-30.jún 2010, Pardubice, ISSN 0009-2770, Roč. 104, č. 6, s. 425.