Chirálne skvaramidy ako katalyzátory v syntéze prekurzorov biologicky účinných látok

Syntéza biologicky aktívnych molekúl, najmä liekov a agrochemikálií, je v súčasnosti  jednou z najdynamickejšie sa rozvíjajúcich oblastí organickej chémie. Syntetické prístupy pri výrobe takýchto zlúčenín sú rôznorodé, avšak v poslednom období sa veľmi často využíva asymetrická organokatalýza.[1] Ako katalyzátory sa používajú malé organické molekuly, najmä prolín a jeho deriváty, MacMillanove imidazolidinóny, deriváty prírodných alkaloidov, deriváty tiomočoviny, prípadne kyseliny štvorcovej (skvaramidy).[2] K výhodám takejto katalýzy patrí schopnosť organokatalyzátorov katalyzovať reakcie v miernych podmienkach, v organických rozpúšťadlách, vo vodnom prostredí alebo bez rozpúšťadla. Organokatalyzátory nie sú citlivé na vzdušnú vlhkosť, ani na kyslík, takže nevyžadujú inertnú atmosféru a produkty reakcií  sa získavajú s vysokou enantiomérnou čistotou, čo je z hľadiska očakávaného biologického účinku veľmi dôležité.[3]

Naša výskumná skupina sa aktuálne zaoberá štúdiom reakcií katalyzovaných skvaramidovými katalyzátormi a chirálnymi derivátmi tiomočoviny, ktoré katalyzujú reakcie prostredníctvom vodíkových väzieb, ktoré vznikajú medzi katalyzátorom a reagujúcimi substrátmi. Takéto katalytické systémy sú následne aplikované pri rôznych typoch reakcií, napr. Friedelových-Craftsových alkyláciach indolov alebo kaskádovej trojkomponentovej syntéze spirocyklických oxindolových derivátov. Obe spomínané reakcie sú veľmi významné z hľadiska syntézy skeletov biologicky aktívnych molekúl prípadne ich prekurzorov. Indolové skelety a spirocyklické oxindoly sú súčasťou mnohých biologicky aktívnych látok, ktoré vykazujú antitumorovú, antibakteriálnu, antimykobakteriálnu i antituberkulóznu aktivitu.[4,5] Pomerne jednoduché zlúčeniny na báze indolu majú protirakovinové účinky a využívajú sa pri chemoterapii. Výhodou tohto konceptu je možnosť prípravy polysubstituovaných molekúl s viacerými stereogénnymi centrami z jednoduchých východiskových látok s čo najmenším počtom reakčných krokov.

Organokatalýza je kompatibilná aj s modernými syntetickými metódami, ako je napr. mikrovlnné žiarenie a ultrazvukové vlnenie. V súvislosti s katalyzátormi, ktoré katalyzujú reakcie tvorbou vodíkových väzieb, sú zaujímavé reakcie v guľových mlynoch bez rozpúšťadla, kedy vznik vodíkových väzieb medzi katalyzátorom a substrátom nie je ovplyvnený rozpúšťadlom. Tieto netradičné metódy sa aplikujú s cieľom zvýšiť reakčnú rýchlosť, prípadne výťažky, pričom selektivita reakcií zostáva zachovaná.

Podarilo sa nám uskutočniť alkyláciu indolu s chráneným imínom v guľovom mlyne bez rozpúšťadla za katalýzy skvaramidovým katalyzátorom a taktiež trojkomponentovú kaskádovú reakciu, produktom ktorej sú chirálne spirocyklické heterocykly, kde východiskový materiál tvoria izatínové deriváty, amíny a príslušné alkény. Jedná sa o kaskádovú reakciu cez 1,3-protónový prešmyk s následnou [3+2] cykloadíciou.[6] Túto oblasť naďalej skúmame a snažíme sa nájsť čo najvhodnejšie reakčné podmienky.

Táto práca vznikla za finančnej podpory APVV-0067-11.

[1] Sun, B.F. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2133–2140.
[2] Konishi, H.; Lam, T.Y.; Malerich, J.P.; Rawal, V.H. Org. Lett. 2010, 12, 2028–2031.
[3] Storer, R.I.; Aciro, C.; Jones, L.H. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2330–2346.
[4] Xie, J.; Yoshida, K.; Takasu, K.; Takemoto, Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6910–6913.
[5] Jiang, X.; Cao, Y.; Wang, Y.; Liu, L.; Shen, F.; Wang, R. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15328–15333.
[6] Tian, L.; Hu, X.Q.; Li, Y.H.; Xu, P.F. Chem. Commun. 2013,49, 7213–7215.